Úgy tűnt, hogy - többek mellett Horváth János hatására - irodalomtudós lesz belőle. Tudományos munkássága is irodalomtörténeti tanulmányokkal kezdődött (írt Janus Pannoniusról, báró Kemény Zsigmondról). Magyar-latin-görög szakos tanári oklevelének megszerzése után visszatért szülővárosába, s több mint egy év múlva jutott csak tanári álláshoz. A kényszerpihenőt nevelőtanárként töltötte a Barkóczy családnál, de ami fontosabb: nyelvészeti kutatásokat folytatott a zalaegerszegi levéltárban, melyek eredményeit a Magyar Nyelv című folyóiratban publikálta. Ő maga írta később: "A zalai, közelebbről az Egerszeg környéki táj szemlélete és hangulata növelte bennem a földrajzi nevek iránti érdeklődést. Fokozta a vizsgálatukra, eredetük felderítésére való törekvést." Sopronban, Cegléden, majd 1919-től Budapesten középiskolai tanárkodott.A budapesti egyetemen 1924-től adott elő, 1933-1937-ben az Eötvös Kollégiumban is tanított, majd 1937-től 1959-ig a budapesti egyetem nyelvtudományi tanszékének volt a vezető professzora.
Pais Dezső sokágú, színes nyelvészeti munkásságot bontakoztatott ki. A nyelvtudomány minden ágát művelte, legszívesebben mégis a szószármaztatással és szótörténettel foglalkozott. A hely- és személyneveken kívül nagyon érdekelték a magyar őstörténet és ősvallás problémái, sokat foglalkozott szóösszetételekkel, otthonosan mozgott a magyar alaktan, mondattan, jelentéstan útvesztőiben. A magyar történeti személynévkutatás elméletét ő rendszerezte, elsőnek teremtette meg a középkori személynévadás jelentéstanát. Új műfajt teremtett a teljes szócsaládok vizsgálatával. Neki volt köszönhető a magyar irodalmi nyelv kialakulását nyomozó kutatások fellendülése, munkásságának fontos területe volt a nyelvemlék-magyarázat (Anonymus, Veszprémvölgyi apácák oklevele, Halotti Beszéd, stb.) Mindeközben nem idegenkedett a nyelvművelő-ismeretterjesztő munkától sem. Negyven éven keresztül irányította a Magyar Tudományos Akadémia helyesírás-szabályozó tevékenységét.
Tagja, egyik vezető személyisége volt a Magyar Nyelvtudományi Társaságnak, szerkesztője a társaság lapjának, a Magyar Nyelvnek. Tudományos-tudományszervezői tevékenységét hivatalosan is nagyra értékelték: a Magyar Tudományos Akadémia 1930-ban levelező, 1941-ben rendes tagjává választotta, az MTA különböző testületeiben vezető tisztségekkel bízták meg. 1951-ben Kossuth-díjjal tüntették ki. Oktatóként-pedagógusként tanár- és nyelvészgenerációk sora került ki a keze alól. Szigorral, mégis nagy odaadással és figyelemmel tanította-nevelte diákjait.
Egyik, pályatárssá lett tanítványa, Fábián Pál írta: "Az ő iskolájában tanultuk meg a munka fegyelmét éppúgy, mint a célratörő fogalmazást, a pontos szerkesztés fortélyait... Munkát bőven adott, de kinek-kinek a testére szabottan, egyéniségének megfelelőt. Hitt tanítványaiban és ettől szárnyakat kaptunk. Mi is fenntartások nélkül bíztunk benne, mert tudtuk, hogy egy pillanatig sem habozik harcba szállni a tudomány és az oktatás érdekét szolgáló ügyekért."
