A kémikusok, vegyészek joggal elégedetlenek kissé az idei kémiai Nobel-díjjal kapcsolatban. A korábbi évekhez hasonlóan idén is egy biokémiai mechanizmus feltérképezéséért ítélték oda.
Egy kis biokémia
A fehérjék rendkívül bonyolult molekulák, amelyek aminosav egységekből épülnek fel. Az élőlényekben összesen 20 féle aminosav fordul elő, egy-egy fehérje molekula több tízezer aminosav összekapcsolódásával alakul ki. Közismert, hogy az élőlények örökítő anyaga a DNS. Azt azonban kevesen tudják, hogy a DNS fehérjéket kódol, testünk valamennyi fehérjéjének felépítéséhez szükséges információt tárolja. Tulajdonságainkat a fehérjék fogják kialakítani, hisz közülük sokan biokémiai folyamatokat katalizálnak (segítenek elő). Emellett fehérjékből épül fel hajunk, az izmaink, egyes hormonjaink, egyes vitaminok és szinte a végtelenségig lehetne folytatni a sort.
Egy kis sejtbiológia
A sejt szervezetünk legkisebb működési egysége, amely önálló anyagcserével és szaporodási mechanizmussal rendelkezik. A sejtben több ún. sejtszervecske található, közülük talán a sejtmag mindenki számára ismert. A sejtmagban tárolt DNS-ből fehérjék szintetizálódnak (állítódnak elő) a riboszóma nevű sejtszervecskében. A keletkező fehérjék egy része kikerül a sejtből, míg másik részük a sejten belül foglalja el helyét. A fehérjeszintézis során előfordul, hogy selejtes molekulák keletkeznek, de az is előfordulhat, hogy különböző környezeti hatások miatt (pl.: hőhatás) az ép fehérjék meghibásodnak. Értelemszerűen a sejtnek valamilyen módszerrel meg kell szabadulnia a meghibásodott fehérjéktől.
A proteaszóma
A sejten belüli fehérjebontásra több sejtszervecske specializálódott (pl.: lizoszóma). Közülük a legfontosabb a proteaszóma. A proteaszóma nemcsak a hibás fehérjéket bontja, hanem a szükségtelenné váltakat is. Maga a proteaszóma is egy fehérje komplex, legegyszerűbb henger alakúnak elképzelni, melynek van egy szűk szája, ahol a lebontandó fehérjék bekerülnek a henger belsejébe, a bontókamrába.
proteaszóma
2004. kémiai Nobel-díj - Hogyan ismeri fel a proteaszóma a lebontandó fehérjéket?
A 70-es évek végén figyelték meg, hogy a lebontandó fehérjékhez minimum négy ubikvitin molekula, ún. poliubikvitin kapcsolódik kovalens kötéssel. Hogy a poliubikvitin milyen folyamat eredményeként kerül a lebontandó fehérjére, azt pontosan még nem tudni. Ismerté vált azonban a poliubikvitinizáció. A poliubikvintinálás mechanizmusához három enzimre (fehérje) van szükség, ezeket E1, E2, E3 jelöléssel különböztetjük meg. Az E1 enzim ATP felhasználásával kapcsolódik az ubikvitinhez, az így kialakuló komplex E2 jelenlétében bomlik, az ubikvitin az E2 enzimhez kapcsolódik miközben az E1-ről leválik. Az E3 enzim szükséges ahhoz, hogy a lebontandó fehérje és az E2-ubikvitin komplexből egy 4 részből álló komplex alakuljon ki. Az E3-lebontandó fehérje-E2-ubikvitin komplex rövid életű, az E2 és az E3 leválik a lebontandó fehérje és az ubikvitin viszont együtt marad.
ubikvitin kötődése
A proteaszómához érkező selejt fehérje-ubikvitin komplex ATP hatására szétválik, így a lebontandó fehérje befér a proteaszóma szájnyílásán. A bontókamrában a fehérje bontóenzimek az aminosavak közötti kötéseket bontják, a feldarabolt fehérjelánc egységei a proteaszóma oldalsó lyukain ki nem folynak.
A felfedezés jelentősége
Régóta tudjuk, hogy a poliubikvitiniláló mechanizmusok a sejtciklus szabályozásában is jelentős szerephez jutnak. A sejt őrzőinek is nevezett p53-as fehérjék daganatszupresszorok, azaz megakadályozzák a daganatok kialakulását. Megfigyelték, hogy a rákos betegek 50%-ában a p53-nak egy mutáns változata van jelen. A sejt folyamatosan termel p53-as fehérjét, de mennyisége alacsony szinten marad, mivel folyamatosan bomlik. A p53 termelés-lebontás egyensúlyáért az ubikvitin felelős. A p53 a leírt E3-as enzimmel képez komplexet. A DNS sérülése esetén a p53 szerkezete megváltozik, így nem tud az E3-hoz kötődni, a p53-szint emelkedni kezd. A magas p53-szint először a sejtciklust állítja le, hogy legyen idő a DNS javításra, ha azonban túl nagy a károsodás, beindítja a programozott sejthalált.Az ubikvitin rendszer megismerésének orvosi jelentősége, hogy (többek között) bizonyos daganatos betegségek, immunbetegségek, idegrendszeri betegségek gyógyíthatók lennének az által, ha a káros fehérjék jelölődnének (így lebomlanának), vagy a szükségesek nem jelölődnének (így nem bomlanának le).
